Sociedade de Reumatologia do Rio de Janeiro

BOLETIM DA SOCIEDADE DE REUMATOLOGIA DO RIO DE JANEIRO

CRIOGLOBULINEMIA E CRIOFIBRINOGENEMIA
Versão para o português de Roger A. Levy.
Transcrito de Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine. 5. ed. Nova York: McGraw-Hill, 1999.

CRIOGLOBULINEMIA
Crioglobulinas são imunoglobulinas circulantes ligadas a outras imunoglobulinas ou proteínas que se precipitam de forma reversível em baixas temperaturas. Os sintomas da crioglobulinemia do tipo I são decorrentes da oclusão vascular resultante da precipitação protéica. Crioglobulinemia mista (tipo II ou III) é uma doença por deposição de imunocomplexos.

A crioproteinemia como uma entidade clínica foi inicialmente observada por Wintrobe e Buell em 1933. A composição de imunoglobulinas destas crioproteínas foi reconhecida por Waldenström em 1943.

Características das crioglobulinas

Crioglobulinas monoclonais do tipo I
As crioglobulinas do tipo I são imunoglobulinas monoclonais, IgG ou IgM mais freqüentemente, embora IgA e proteínas de Bence Jones já tenham sido identificadas. Na revisão de 86 pacientes com crioglobulinemia, Bruet et al. relataram que 25% dos pacientes tinham somente uma crioglobulina monoclonal. A caracterização mais aprofundada destas crioglobulinas revelou o predomínio de IgM. As cadeias leves de IgG e IgM não diferem significativamente das imunoglobulinas de soro normal no que se refere às suas características específicas. As anomalias dos aminoácidos, assim como alterações nas composições das cadeias colaterais de carboidrato, têm sido observadas em crioglobulinas monoclonais e mistas. A anomalia dos carboidratos tem sido hipoteticamente relacionada a uma contribuição na queda da solubilidade das imunoglobulinas. Entretanto estas anomalias não são sempre encontradas, e a precipitação das crioglobulinas é mais provavelmente uma decorrência de várias interações das moléculas constitutivas em baixas temperaturas. O alto peso molecular das crioglobulinas monoclonais IgM pode predispor a esta precipitação de imunoglobulinas; de fato, postulou-se que, em algumas situações, a crioprecipitação pode ser uma extensão da solubilidade normal das imunoglobulinas. Em determinados crioprecipitados monoclonais IgG, o crioprecipitado determinante reside na região variável das imunoglobulinas, desde que sua atividade se mantenha no fragmento F(ab')2.

Crioglobulinas mistas
Crioglobulinas do tipo II consistem em dois tipos de componentes de imunoglobulinas, sendo um deles monoclonal. A composição mais comum é de um fator reumatóide IgM monoclonal formando um complexo com uma IgG policlonal. Embora a concentração de crioglobulinas do tipo II seja muito alta, um pico monoclonal típico nem sempre é aparente na imunoeletroforese. Os fatores reumatóides monoclonais do tipo IgG são identificados em 10% dos casos de crioglobulinemia do tipo II, e os fatores reumatóides do tipo IgA são raros. Algumas evidências sugerem que há uma maior prevalência de cadeias leves do tipo kappa na IgM monoclonal, e que a IgM monoclonal é restrita para IgG. O tipo mais comum (cerca de 50%) das crioglobulinas identificadas é o III, com crioglobulinas mistas. Estas crioglobulinas geralmente ocorrem em baixas concentrações e consistem em complexos de imunoglobulinas policlonais ou de crioprecipitados compostos de não-imunoglobulinas e imunoglobulinas policlonais. Estas crioglobulinas são encontradas em associação com doenças que envolvem a formação de imunocomplexos. Mais uma vez, IgM-IgG são as crioglobulinas mais freqüentes. O achado de proteína do sistema complemento nestes precipitados, principalmente C1q, fornece evidência substancial para a natureza do complexo imune neste processo. As crioglobulinas ativam o complemento in vitro, e pacientes com crioglobulinemia do tipo III freqüentemente têm decréscimo dos níveis de complemento sérico.

Vários antígenos, tanto autólogos quanto exógenos, têm sido encontrados em associação com as imunoglobulinas policlonais nesta doença. Auto-anticorpos policlonais IgG antilipoproteína e anticorpos IgM contra o vírus da hepatite A, anti-hepatite C e antifibronectina têm sido descritos. O DNA tem sido identificado em crioglobulinas de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES). Além disso, DNA e anticorpos anti-DNA têm sido encontrados em crioglobulinas de pacientes com glomerulonefrite sem LES.

A crioglobulinemia mista essencial é chamada assim quando detectam-se crioglobulinas e manifestação de sintomas sem o diagnóstico concomitante de uma doença do tecido conjuntivo, neoplásica ou de um processo infeccioso. Nos estudos iniciais, Levo et al. reconheceram a alta freqüência de envolvimento hepático nestes pacientes e identificaram antígenos e anticorpos de superfície de hepatite B, ou partículas de Dane associadas com a maioria dos seus soros ou crioprecipitados. Os pesquisadores postulavam que a maioria dos casos ocorria devido a hepatite B ou a outra infecção viral. As evidências recentes demonstram que existe uma associação expressiva entre crioglobulinemia e infecção pelo vírus da hepatite C (HCV). Tem sido encontrada uma predominância do tipo III. Em uma revisão da literatura sobre manifestações extra-hepáticas da hepatite C, a prevalência do anticorpo anti-HCV e/ou a presença do RNA do vírus no soro de pacientes com o diagnóstico de crioglobulinemia mista essencial foram encontradas em média entre 42% e 91% dos pacientes estudados; a documentação foi feita com ensaio de immunoblot recombinante ou reação de polimerase em cadeia, respectivamente. Nos pacientes com crioglobulinemia do tipo I, a soroprevalência de HCV é bem menor; por definição, entretanto, o crioprecipitado não contém o complexo vírus/anticorpo. À luz destes achados, é imperativo que os pacientes com crioglobulinemia mista, sem doença previamente conhecida associada, sejam avaliados para a presença de HCV.

Características cutâneas
A púrpura é considerada a característica principal da crioglobulinemia. Geralmente está localizada distalmente, mais tipicamente em extremidades inferiores. Chuveiros destas lesões podem ocorrer espontaneamente ou ser provocados pela exposição ao frio e/ou a longos períodos de pé ou sentado. A púrpura não-inflamatória, com evidência histológica de precipitação de um material eosinofílico amorfo na vasculatura, é vista caracteristicamente na crioglobulinemia do tipo I e menos comumente nos tipos II e III. A vasculite leucocitoclástica, apresentando-se clinicamente como púrpura palpável, é um achado característico das crioglobulinemias mistas. As lesões são de natureza intermitente (duram normalmente de três a dez dias) e geralmente não são pruriginosas. Em estudos comparativos, a incidência de púrpura palpável tem sido encontrada com maior freqüência em pacientes com crioglobulinemia mista que têm anticorpo anti-HCV, mas podem se apresentar tardiamente em relação à infecção inicial.

Sinovite, serosite, ulcerações digitais e gangrena já foram descritas. Urticária, vasculite urticarial e urticária pelo frio ocorrem associadas à crioglobulinemia. Como mencionado anteriormente, fenômeno de Raynaud e ulcerações de extremidades já foram relatados.

Doença renal
Relatos antigos indicam que de 30% a 60% dos pacientes com crioglobulinemia mista essencial tiveram, ou irão desenvolver, envolvimento renal. A avaliação patológica revela um predomínio de glomerulonefrite membranoproliferativa. Um estudo que analisou pacientes com crioglobulinemia mista essencial associada a glomerulonefrite encontrou 94% dos casos com anticorpos anti-HCV nos seus crioprecipitados, contra 2% com glomerulonefrite sem crioglobulinemia. De fato, uma glomerulonefrite crioglobulinêmica membranoproliferativa específica tem sido reconhecida como um achado renal característico e ocorre em associação com a crioglobulinemia do tipo II associada ao HCV. Em geral, a apresentação clínica inicial da glomerulonefrite membranoproliferativa pode incluir elevação da pressão arterial diastólica, edema ou franca insuficiência renal. Os achados laboratoriais podem incluir proteinúria, hematúria, piúria e cilindros hemáticos. Contrastando com a pele, a imunofluorescência é característica e reflete a identificação de proteínas do sistema complemento e/ou imunoglobulinas isoladas no crioprecipitado.

Outras
Sintomas neurológicos podem ocorrer em uma pequena percentagem de pacientes e geralmente consistem em polineuropatia sensório-motora periférica, que pode se apresentar como parestesia ou pé caído. Manifestações articulares, mais comuns nas crioglobulinemias dos tipos II e III, raramente se apresentam como artrite franca; as artralgias são mais comuns. Sinais hepáticos consistem em hepatomegalia e esplenomegalia, enquanto que a anormalidade de função hepática mais comum é a elevação da fosfatase alcalina. Como descrito anteriormente, estudos sorológicos para hepatite B ou C podem ser positivos. Em pacientes com crioglobulinemia mista e positividade para o HCV, a infecção da medula óssea pelo HCV pode ser vista, e células mononucleares periféricas podem ser encontradas. Outras manifestações com fenômenos vasculares oclusivos ou doença por complexo imune podem afetar os olhos e o trato gastrintestinal.

Doenças associadas
Desordens linfoproliferativas, auto-imunes e de origem infecciosa são as mais freqüentemente associadas. Doenças linfoproliferativas como macroglobulinemia e linfomas são associadas com crioglobulinas dos tipos I e II, e desordens auto-imunes e HCV, com os tipos II e III. Desordens auto-imunes mais tipicamente envolvidas são artrite reumatóide, LES e síndrome de Sjögren. Outras desordens imunológicas menos comumente relacionadas, como epidermólise bolhosa adquirida, também têm sido descritas em associação com crioglobulinas mistas.

Crioglobulina Doenças
Tipo I Mieloma múltiplo; leucemia linfocítica crônica;
macroglobulinemia de Waldenström.

Tipo II Mieloma múltiplo; leucemia linfocítica crônica;
macroglobulinemia de Waldenström; síndrome de Sjögren; hepatite C

Tipo III Lúpus eritematoso sistêmico; artrite reumatóide;
síndrome de Sjögren; mononucleose infecciosa;
infecção por citomegalovírus; cirrose biliar; hepatites B e C

CRIOFIBRINOGENEMIA
Criofibrinogênios são crioproteínas no sangue anticoagulado ou no plasma que se precipitam de forma reversível frio e que são compostas de fibrinogênio. Na avaliação dos criofibrinogênios, é imperativo que a coleta de sangue seja realizada em citrato, oxalato ou ácido etilenodiaminotetracético (EDTA). A heparina pode induzir precipitados falso-positivos (fração precipitável da heparina) através da formação de complexos crioprecipitáveis de heparina com fibronectina; esta formação pode ser ainda mais aumentada pela presença de fibrinogênio. As investigações iniciais encontraram evidências de criofibrinogênios em uma pequena percentagem de indivíduos normais. Alguns relatos descrevem complexos de criofibrinogênios compostos de fibrina, fibrinogênio e produtos de degradação da fibrina ligados com albumina, fibronectina e fator de von Willebrand. Estes relatos podem refletir a formação de crioprecipitados compostos por estas proteínas plasmáticas normais sob a ação de congelamento e descongelamento do plasma. Manifestações cutâneas das criofibrinogenemias podem incluir púrpura, equimose, gangrena e ulcerações. As doenças associadas mais comuns são as malignas e as tromboembólicas. O diabetes e a hiperglicemia têm sido descritos, assim como gestação, uso de contraceptivos orais e pseudotumor cerebral. O tratamento da criofibrinogenemia é o mesmo utilizado para a doença associada.